in una seconda accezione Nietzsche intese con nichilismo la morte di Dio, ossia la condizione dell’uomo moderno, che a partire dall’Illuminismo ed a causa di una "accresciuta potenza dello spirito", crede sempre di meno nei valori tradizionali. E’ una crisi di una civiltà che Nietzsche riassume con la formula "Dio è morto", dove Dio è il simbolo di tutte le fedi e di tutte le metafisiche. Nietzsche descrisse in termini efficaci questo nichilismo (la crisi di valori) dell’epoca attuale: notò ad esempio come il venir meno di ogni certezza, l’abbandono di ogni prospettiva religiosa o oltremondana, provochino nell’uomo contemporaneo un forte senso di fallimento e smarrimento esistenziale. Ne consegue una nostalgia del passato, il rimpianto per quel periodo felice in cui ancora si credeva alle favole metafisiche. L’uomo moderno non crede più, ma vorrebbe credere; d’altra parte non sa più in cosa credere e non riesce più ad usare i miti ed i riti del passato. Finisce quindi con l’inventarsene di nuovi, crea nuove fedi in sostituzione delle antiche spesso investendo di senso religioso le ideologie politiche. Nelle esperienze tragiche della storia moderna, nel proliferare delle sette religiose, nel persistere di credenze magiche (astrologia, parapsicologia, ufologia) e persino mistiche (le apparizioni della Madonna) si può vedere un disperato nichilismo, una "volontà di credere ad ogni costo" a qualcosa;
esiste infine per Nietzsche, un nichilismo attivo e positivo: l’atteggiamento proprio dell’oltreuomo che accetta la "morte di Dio" e con essa la fine di ogni metafisica ed è capace di reggerne psicologicamente le conseguenze.
In questo senso Nietzsche rivendicò per sé il titolo di primo nichilista.